输液用接口盖生产过程如何实现质量控制

我们知道，任何液体药品在生产过程中都会产生或多或少的不溶性微粒，《中国药典》规定的液体药品中含有的不溶性微粒直径不能超过10毫微米。但是有调查却发现，市场上销售的很多输液药品含有的不溶性微粒直径都超过了这一规定，有的甚至达到50毫微米以上。这些颗粒无法通过代谢排出体外，长期积累，易造成肺部堵塞，影响肺脏功能。

本文仅从大输液包材生产工艺流程控制的角度谈谈如何控制大输液包材的质量。

一 接口盖的种类

1、盖子（Cap）

目前国内接口盖包材厂家主要是为软袋大输液配套盖子和接口，塑瓶大输液配套盖子，主要有以下几种形式的盖子：

※32mm/29mm拉环式密封盖;

※输液袋用聚碳酸酯加药塞(双软管输液用);

※32mm/29mm双扳折式密封盖;

※29mm/24mm/20mm单扳折式密封盖;

※39mm拉环式/39mm贴膜盖。

无论是塑瓶还是软袋，均需要使用密封盖在灌装后进行密封，从最初的32mm盖子，为了节约成本改成29mm盖子，直到现在20mm的小扳折盖子。其无论如何变化，均是从以下几个方面去考虑的：

(1)降低盖子拉环的弹性体使用量，从而降低原料成本;拉环式密封盖因为需要同时解决拉环开启力和拉环密封性这对矛盾关系，所以外盖料必须加一定比例的医用弹性体塑料进行改性，而目前医用弹性体的价格均在3万元/吨以上，进口弹性体更在4万元/吨以上。

(2)减小胶塞的尺寸，从而降低胶塞的采购成本。

胶塞的成本中75%以上是橡胶，而目前无论聚异戊二烯胶和丁基橡胶均在4万元以上，而且丁基橡胶价格还更高一些。

2、接口（Port）

接口也随着盖子的成本降低，尺寸和形状也在发生变化，目前主要有以下几种形式(见图2)。

※ 32mm/29mm船型接口;

※ 29mm改型接口;

※ 输液袋用聚丙烯接口(双硬管接口);

※ SHP-O-P接口。

二 接口盖生产工艺控制要求

1接口盖的生产特点

接口盖的生产具有技术要求高、现场管理必须符合GMP等特点，其包含四个技术平台及GMP管理。四个技术平台是高分子材料、材料成型及控制、模具制造以及自动化技术平台：

※ 高分子材料技术平台：涉及原料的改性加工(外盖料、内盖料、接口料);

※ 材料成型及控制技术平台：涉及半成品的注塑成型(外盖、内盖、接口);

※ 模具制造技术平台：涉及产品设计以及功能的满足;

※ 工业自动化技术平台(机电一体化)：涉及产品组装(外盖+胶塞/垫片+内盖);

※ GMP管理：洁净区卫生及人员行为规范管理、变更及验证管理等等。

2原料供给工序

原料从库房领出，传入外供料区域时需要对外包装进行清洁。为了减轻清洁的工作量，建议与原料厂家商谈大包装形式，外供料区域须有防止蚊虫以及异物进入的措施(如风淋室设施)，外供料区域的功能主要是完成原料的准备以及清洁。从外供料区通过抽真空送料的方式将原料送入到洁净区的内供料室，然后再从内供料室的储料箱分配到相应的注塑机料斗。

3注塑工序

3.1 注塑机选型

注塑机的选型通常是按照注射量、锁模力、安装尺寸(包括安装在厂房的尺寸以及模具安装的格林柱尺寸，驱动方式(伺服电动还是油压)。

如要获得高品质且满足大输液洁净要求的注塑制品，注塑机的选择显得尤为重要，采用全电动注塑机进行接口盖制品的注塑生产是最佳的选择，笔者曾分别在电动注塑机和油压注塑机在32腔的外盖和内盖模具上进行对比，结果如下(表格1)：

3.2 模具

注塑模具是在注塑成型中赋予塑料以形状和尺寸的部件。模具的结构根据塑料品种和性能、塑料制品的形状和结构以及注塑机的类型等不同而可能千变万化，但是基本结构是一致的。

目前用于接口盖生产的模具分为热流道模具和冷流道模具，模具型腔数量已经从最早的16/32腔发展到现在的48/96腔的模具。由于热流道模具比冷流道在成型周期，原料收率存在巨大优势，因此国内用于接口盖生产的模具基本是热流道模具，冷流道模具主要用于新开发产品的前期生产。

模具的性能主要从以下几个方面进行考量：

(1)制品是否存在外观缺陷(气泡、欠注、烧焦、合料线等);

(2)成型制品的尺寸稳定性和精度;

(3)成型周期及原料收率;

(4)生产过程中的清洁周期和清洁效率。

3.3 组装工序

把外盖、垫片或胶塞、内盖或接口组装在一起的工序称为组装，组装机设备区域(包括储料箱、组装区域、出料口等)需要安装百级层流罩以防止制品受到尘埃粒子污染。

组装速度是目前各个厂家选择组装机时的优先考虑条件，已经从10年前的60个/分钟到如今150-300个/分钟，针对组装机的选择，建议从以下几个方面考虑：

(1)生产速度;

(2)组装质量(是否有卡伤、组合不良、缺件等缺陷);

(3)检测功能是否齐全(是否具有缺件检测功能);

(4)清洁的难易程度(是否容易进行设备清洁，尤其是直接接触制品部位的清洁)。

3.4分检工序

制品在生产中产生的缺陷主要有：

(1)与原料相关：气泡、内含黑点等;

(2)与注塑工艺及模具相关：气泡(排气不良)、欠注(缺料)、合料线、拉环开裂、浇口毛丝及合模线毛丝等;

(3)与组装工序相关：内盖凸起或凹陷，缺件(无胶塞)、卡伤、拉环开裂等;

(4)与现场管控相关：制品表面油污、内外盖夹纸屑或头发等污染。

上述所列出的制品不良均是在接口盖生产过程中常见的制品不良现象，虽然各个厂家均在积极寻找可以自动检测的设备，但是目前还没有一款机型可以对所有制品缺陷进行检测，因此人工分检便是一道不可缺少的工序。

人工分检须考虑以下因素：

(1)分检台须选用超净工作台(配置紫外杀毒灯);

(2)分检台的位置设置以最近分检、最近包装为原则;

(3)分装制品的容器必须是单独的，不可与其他容器混用;

(4)人员须定期进行目视考核(采用标准缺陷样品测试分检人员的检出率和时间)。

三 回收料的处理

回收料的再次使用，是所有接口盖包材产品生产厂家讳莫如深的话题。据笔者过去近十年接口盖的现场经验，回收料几乎占到原料使用量的0.5-1.5%，按照每月100吨原料使用量计算，则每月的回收料在0.5吨-1.5吨。如果把这些回收料全部采取作废的方式其实也是一种对资源的浪费，当然也是任何一个药包材生产厂家都不会去做的事情，所以把回收料加以管理和控制才是应该考虑的问题。

适合于可以再次使用的回收料

※ 气泡及欠注产品;

※ 冷流道浇口水口料;

※ 脱模卡伤以及组装过程中卡伤的制品;

※ 尺寸不符合要求的制品;

※ 开机因设备不稳定按规定回收的制品;

※ 换批清场剩余的半成品。

不适合再次使用的回收料

※ 内含黑点(焦料)的制品;

※ 脱模及组装过程中表面油污的制品;

※ 开机前5-10模制品;

※ 注塑机开机螺杆挤出料;

※ 其它有质量问题的制品;

四 洁净区环境的配置及控制

4.1原料供料

外供料与内供料必须独立分开，不可设置门进行相连，考虑到一些物品传递，可设置传递窗相通。内供料与生产区必须通过缓冲间相连，考虑到物品传递可设置传递窗相通，内供料的级别可按照D级设置。

4.2生产区域

生产区域按照C级设置，为了减少半成品转运而带来的污染以及效率考虑，注塑机和组装机以及分检台按照最短路径、产品组合的原则可设置在一起而无需分区或独立房间设置。

产品的内包装在生产区域完成，可设置在分检操作台附近。

生产区域需要考虑设置以下功能区域：

(1)洁具间;

(2)QA/中控室(检测仪器放置房间);

(3)半成品存放架;

(4)不良品暂存间;

(5)模具传递通道;

(6)车间吊顶要考虑模具吊装的局部升高的空间(安装横梁可挂手动葫芦)，减少空间容积从而节约送风量。

4.3物流通道

要考虑胶塞/垫片、无菌内包袋等辅助材料进入生产区域的专门通道，通道按照低级别到高级别设置缓冲间的原则进行设置;内包装完成的成品通过传递窗传送至外包装间进行装箱。

4.4人流通道

按照脱鞋、换鞋、更一次衣、洗手消毒、穿二次鞋/洁净衣的流程配置独立的人流通道。

五 GMP管理

生产周期：接口盖连续生产周期不宜超过1个月，主要考虑到环境空间的消毒周期不宜过长，注塑机及组装机的机台以及隐蔽部位在日常生产中很难清洁彻底。

清洁消毒方法：

※ C级洁净区域的空间环境消毒建议采取臭氧消毒的方式，每月进行一次，开机生产前进行。

※ 生产区域的地面和墙面每日需采取纯化水以及消毒液进行清洁。

※ 设备台面每日需进行清洁。

※ 直接接触到制品的容器以及夹具须每班采取专门的清洁用具进行清洁，不可混淆。

洁净压缩空气：注塑机以及组装机气缸使用到的压缩空气必须采用洁净压缩空气，在生产区域必须配置末端精密过滤器。

清洁用水：洁净区(生产区域)洗衣以及清洁用水可采用RO制水，微粒和微生物检测必须符合纯化水的标准。

环境监测：定期对洁净区(生产区域)进行动态尘埃粒子检测，每半年须覆盖所有检测点，空调系统每隔2年宜进行一次系统验证。

六 接口盖的质量控制

6.1接口盖对输液质量的影响

(1)不溶性微粒不合格

绝大多数输液厂家对接口盖包材是采取不洗即用的，因此表面游离异物以及尘埃粒子附着在制品表面会导致输液质量不合格。

接口毛茬及内孔毛茬，会影响走机以及在与轨道摩擦中会产生塑屑，塑屑进入输液中会导致不溶性微粒超标。

(2)焊接灌装漏液

当接口的焊接部位尺寸如果出现不稳定或超出范围时，在焊接制袋中就可能产生漏液，比如船型接口的两翼小边厚度如果超出0.40-0.60mm，极易出现漏液。

(3)密封盖的质量对输液的影响

※拉环拉力大：护士在使用时无法拉开拉环，使用性功能不足;所以无论何种拉环式密封盖，其拉力宜控制在70N以下。

※拉环切痕密封性：如出现泄漏会导致输液质量变质;拉环切痕密封性与拉力是关联的，拉力小于30N极有可能会导致切痕泄漏，因此拉力也不宜低于35N。

※滑针漏液及穿刺落屑：使用性能欠缺，会导致护士及病人投诉。

滑针和穿刺落屑除与垫片有很大关系外，也与密封盖内盖的厚度有极大的关系，如果内盖穿刺部位厚度大于0.40mm，则穿刺落屑的几率增加，但也不是越薄越好，如果低于0.28mm，也容易导致焊穿。

6.2接口盖的质量控制流程（见图3）

6.3回收料的质量控制

可回收制品在回收过程中必须保持洁净，不可发生混淆及污染，回收制品在粉碎后的添加比例原则上控制在30%范围，而且在回收使用前必须完成以下项目的验证(见表格2)，合格后方可进行回收使用。

6.4模具的管控

(1)模具是接口盖产品最核心的设备，注塑机可通用，而模具是唯一的，一个产品一副模具。因此，必须建立和不断完善模具的验收管理流程(见表格3)，才能充分的保证产品的质量，这是质量之源。

(2)发生以下情况时，必须进行验证，建立备件更换以及大修等变更的SOP。

※模具更换备件，尤其是影响到尺寸的部件更换;

※模具返厂修理返回时;

※更换原料种类、牌号等;

七小结

国内接口盖经过近十年来的快速发展，随着模具技术的进步，一些关键技术得到了解决(如拉环密封性与拉力的相互制约性)，以及高腔模具的出现，已经使得市场的竞争力越来越激烈。

为了降低成本，大家都不约而同地选择了减小尺寸和降低重量，而且各种形状的接口盖也层出不穷地推出，但无论如何改变都必须保障、满足输液产品质量的要求。本文仅为抛砖引玉，期望在稳定和提高接口盖产品的质量方面为大家提供一点帮助。