从nature和science看3D打印，带你逆天改命！

从2009年第一台3D生物打印机制备成功，并被《时代周刊》评为年度50项最佳发明之一后，3D生物打印便迎来了快速发展。2014年软骨组织设计打印，2015年哈佛大学的Jennifer Lewis团队在Scientific Reports上发表3D打印肾小管论述，2016年3D打印的组织或产品开始投入到器官移植中去，Nature Biotechnology揭示了一种3D打印技术Integrated Tissue and Organ Printing (ITOP)，能够构建出结构稳定且具备功能的人耳器官、骨骼和肌肉组织。2017年美国西北大学在Nature Communication首创3D打印卵巢结构，2018年维克森林再生医学研究所Anthony Atala博士使用大鼠心脏细胞进行3D生物打印功能和收缩心脏组织……

图1. 部分3D打印流程图示     3D生物打印技术是一种以计算机三维模型为“图纸”，装配特制“生物墨水”，最终制造出人造器官和生物医学产品的新科技手段。一旦这种技术发展成熟，是否意味着以后可以掌握自己的命运了？病患的福音来临了？

3D打印器官被视为未来器官移植手术中的器官来源之一，但目前的3D器官无法模拟出器官中的微小管道，比如气管和血管，这些血管网络在生物物理和生物化学上相互纠缠，形成了复杂的三维输送体系，目前仍难以产生和研究，限制了实用性。进入2019年，3D生物打印界又迎来了一次重大突破。

3D打印第一颗完整心脏

4月15日，特拉维夫大学的Tal Dvir教授等研究人员使用患者自身的细胞和生物材料打印了世界上第一个3D血管化心脏，并在Advanced Science中发表了研究成果。 这也是首次成功设计和打印了充满细胞、血管、心室的完整心脏。不过，目前制作出的3D心脏虽可以收缩，但尚未具备泵血等功能。在社交媒体、朋友圈引起广泛热议。

该技术从患者体内提取脂肪组织，并处理细胞和非细胞材料，以形成多种个性化的生物墨水。这项技术的潜力在于它可以设计出与解剖结构完全匹配的带血管蒂的心脏结构以及个人的生化和细胞成分。正如我们之前所说的，由于生物墨水来自同一病人，移植后的工程贴片不会引起免疫反应，因此无需进行免疫抑制治疗。研究人员利用CT扫描技术勾勒出心脏的大体结构，对于CT扫描无法获取的微血管网络结构，使用了数学模型，计算不同区域的氧消耗，合理分配血管的走向。限于目前的技术要求，研究人员们打印出来的还只是一个“迷你版”，尺寸只有樱桃一样大。这颗结构完整带有心脏细胞和血管的心脏，随后将开启动物实验，研究这种人造心脏用于器官移植的可行性。

图2. 3D打印心脏建模与设计流程3D打印具有活性的微结构

之前我们提到缺乏合适的生物制造技术来构建复杂的三维微结构，这对于指导细胞生长和促进组织成熟至关重要。其中中枢神经系统(CNS)结构的3D打印一直处于瓶颈期，可能是由于CNS结构的复杂性。前不久在Nature Medicine上刊登的一篇文章可以使用微尺度连续投影光刻方法来创建一个复杂的中枢神经系统结构在脊髓再生医学中应用，其可以打印3 D仿生水凝胶支架为啮齿动物脊髓的尺寸，也可扩展到人类脊髓大小。科研人员测试支架装载神经组细胞支持轴突再生、在啮齿动物体内形成新的“神经继电器”和跨越脊髓完全损伤的部位的能力，我们发现受损的宿主轴突再生为3D仿生支架，并与植入设备的神经组细胞发生突触反应，将轴突从支架延伸至损伤下方的宿主脊髓，以恢复突触传递。这种三维仿生支架提供了一种通过精准医疗增强中枢神经再生的方法。

图3. 3D打印心脏建模与设计流程3D打印会“呼吸”的肺结构

近日，来自华盛顿大学的Kelly R. Stevens教授及莱斯大学Jordan S. Miller教授科研团队在Science上发表 “Multivascular networks and functional intravascular topologies within biocompatible hydrogels”的文章，他们构建了一种全新的打印系统，有望为器官移植格局带来革命性的变化。该研究被推上Science杂志的封面。

科研人员利用生物相容性和细胞相容性强的食用染料来生产水凝胶，食品染料添加剂作为投影立体光刻的光吸收剂，系统中的水凝胶在遇见蓝光时会转变为固态，同时，他们会根据器官的2D切面放射蓝光，并且一层层地添加器官层面，最后组合成完整的3D器官模型。这样打造的3D器官能够具有内部完整的血管结构，并且在几分钟内即可完成包括有效的血管内3D流体混合器和功能性二尖瓣等结构。他们还进一步从空间填充的数学拓扑中阐述了复杂微血管网络，并探讨了潮气通气和近端气道扩张过程中人体红细胞的氧合和流动。测试使用的3D肺模型可以完成“呼吸”过程。此外，还在慢性肝损伤的啮齿动物模型中部署了结构可生物降解的水凝胶载体，以强调这种材料创新的潜在转化用途。

图4. 3D打印肺泡结构模型      从细胞到组织再到器官，笔者对3D生物打印的未来充满了信心，科学家们一直努力推进其在器官移植、再生医学上的应用。进入2019年以来，3D生物打印向更细微结构、生物活性上持续发力。虽然可能还有很长的路要走，但我们从上述看到了技术发展的可行性。