英国格拉斯哥大学教授用3D打印技术实现药物的自动化合成

作为进一步制备各类药物制剂的活性成分，原料药（active pharmaceutical ingredient, API）的稳定供应在当今制药行业的发展中具有十分重要的意义。受限于特定的加工技术与设备，绝大部分API只能在特定的工厂车间由经过培训的技术人员进行定时、定量的生产，与此同时也带来储存、运输等方面的成本及安全问题。除此之外，一些API还会受到生产供应链的制约，一旦出现上游产业原材料的供应不足，便会对后续API的合成带来严重的影响。用于生产的硬件设施在筹备前期通常需要大量的资金与时间投入，如果出现重大事故造成生产线破坏，后期的重新配置也将面临巨大的代价。

为此，人们开始研究逐步将集中化的大型生产模式转变为分散化的小型生产。早在上世纪八九十年代，研究人员便利用微细加工技术设计了板式及片式的连续流动微反应器装置，由此更有效地控制反应的热量及质量转移，提高其转化效率及安全性。人们甚至可使用玻璃、塑料及纸张等材料制成的微型设备应用于临床医学诊断及远程化学分析过程，在简化测试手段的同时降低其成本。近年来发展的无机及有机聚合物材料3D打印技术更是克服了传统加工制造方法的局限，研究人员可借助这一手段设计任意几何形状的化学反应器，从而提高化学反应的效率。

最近，英国格拉斯哥大学的Leroy Cronin教授结合3D打印技术设计了一种可封装聚丙烯（PP）材料的反应容器，并基于数字化程序完成了中枢神经系统抑制剂(±)-巴氯芬（baclofen）的自动化合成。这种设备包含相互贯通的五个不同形状及大小的隔室，整个反应流程涉及3个不同的化学反应及萃取、过滤、蒸发等12个独立的操作步骤。反应装置的设计以及自动化合成过程均通过程序化编码为数字化3D模型，随后借助3D打印设备便可完成以上所有的操作。相关工作发表在 Science上。

作者将这种设计思路归纳为三个层面进行讨论：首先是概念层，确定反应流程中涉及的化学反应及操作步骤，并设计相应的反应参数；随后是数字层，将以上流程及参数转化为定制的反应模块，并建立3D计算机自动化设计（CAD）模型；最后是物理层，数字化3D模型通过3D打印设备完成实体转化，并实现自动化合成过程。

图1. 从概念到反应器的设计实现API自动化合成。

传统的实验室合成过程主要在玻璃容器中进行，作者发现PP材料在有机合成反应中表现出良好的兼容性，同时又是3D打印技术的理想材料，因而选择PP作为制造反应容器的基本结构材料。他们以这种材料制成的反应容器对中枢神经系统抑制剂(±)-巴氯芬、抗惊厥药物拉莫三嗪（lamotrigine）以及抗胃溃疡和反酸药物佐利咪啶（zolimidine）三种API的合成过程进行尝试，前两种API仍可保持十分理想的合成效率，因而用于进一步设计自动化合成过程。

图2. 三种不同API在不同材料容器中的反应情况。

确定两种API的反应流程后，他们将相应的组合方案与数字化3D模型建立映射关系，并将其拆分为一系列连续的模块，每个模块可通过3D打印设备打印出单个反应隔室。每个工艺模块创建为数字化模型后还可通过OpenSCAD软件进行适当的优化，从而将反应容器设计成适合反应过程的几何形状。最终作者设计了一个包含18种不同形状反应模块的数据库，每种模块的接口可自由替换并相互衔接。

图3. 不同形状反应模块的数据库。

他们首先以(±)-巴氯芬为例对建立的模型进行考察，从商品化的4-氯肉桂酸甲酯1出发，1与硝基甲烷发生Michael加成得到4-硝基-3-（4-氯苯基）丁酸2，2在Ni催化剂的作用下发生硝基还原、内酰胺环化，随后在酸性条件下水解，以盐酸盐的形式得到商品化的(±)-巴氯芬。3步反应中涉及12个独立的处理步骤，作者设计了5个反应模块用于上述合成过程，即Michael加成、蒸发和乙醚萃取模块，溶剂交换和还原反应模块、相分离和过滤模块、溶剂交换和水解反应模块以及过滤模块，每一个处理步骤都可以在设计的反应或纯化模块中进行。他们还通过类似的设计过程实现了拉莫三嗪的自动化合成。

图4. (±)-巴氯芬的自动化合成。

Leroy Cronin教授结合3D打印技术设计的自动化合成反应器实现了API生产的分散化与小型化，人们不再需要复杂庞大的设备适应流水线合成，操作人员也无需特殊培训，仅在办公室内借助一台3D打印设备、一个常用的化学原料库以及一套说明书便可轻松完成API的合成。借助这种自动化合成技术，人们在未来还可实现药物的个性化定制。该设计理念可以大大降低药物储存、运输等方面产生的成本，并由此提高药品的供应效率及稳定性，为制药行业的发展带来切实的经济与社会效益。